Nascida em 14 de março de 1923, foi notabilizada principalmente por suas fotografias de pessoas e situações à margem da sociedade e da normalidade. Certa vez, em 1971, Norman Mailer, diretor e poeta disse sobre a fotografia de Arbus: "Dar uma câmera a ela é como colocar uma granada nas mãos de uma criança."
Seu primeiro contato e interesse com fotografia foi provavelmente no ano de 1941, quando seu pai contratou Matthew Brady, Paul Strand e outros fotógrafos para sua loja em Nova Iorque. Além disso, neste mesmo ano casou com Allan Arbus, que havia sido fotógrafo do exército americano durante a Segunda Guerra Mundial e a conhecera também na loja de seu pai, onde havia trabalhado.
Após a guerra, em 1946, Diane e Allan começaram com um negócio próprio chamado Diane & Allan Arbus, com Diane como diretora de arte e Allan como fotógrafo, tendo trabalhos publicados na Vogue, Glamour, Seventeen e Harper's Bazaar, entre outros. Em 1956, Diane largou a fotografia comercial, passando a fotografar para revistas como Esquire e Sunday Times Magazine.
Seu trabalho mais marcante, como é conhecido e lembrado hoje em dia, começou quando em 1962, aproximadamente, trocou as câmeras de 35mm por uma de médio formato, a Rolleiflex, com características completamente diferentes as habituais e hoje comuns câmeras de 35mm. Logo após adotou também a Mamiya. Diane queria a exclusividade do formato quadrado e um flash acoplado diretamente. A mudança no formato, com imagens definidas, causou uma grande transformação, conceitual e pessoal. e no ano seguinte, 1963, e em 1966, ganhou bolsas do Guggenheim para desenvolver seu projeto mais conhecido, o "American rites, manners, and customs".
Ainda durante os anos 60, Diane lecionou fotografia na Parsons School of Design e na Copper Union, ambas em Nova Iorque, e na Rhode Island School of Design, em Providence, Rhode Island.
Separada de seu marido em 1958 e finalmente divorciada em 1969, durante toda sua vida, Arbus teve diversos episódios de depressão desde a infância, assim como sua mãe, e seu quadro pode ter piorado bastante por sintomas de hepatite. Diane não lidava bem com a fama e por diversas vezes rejeitou convites de galerias e museus. Em 1968, Arbus chegou a escrever: "Tenho muitos altos e baixos.". Certa vez, comentou que tinha medo de ficar conhecida como fotógrafa de aberrações. Além disso, seu marido Allan tinha comportamento violento, e isso não só influenciava seu trabalho como a levava cada vez mais a episódios de depressão.
Em 26 de julho de 1971, Arbus se matou cortando os pulsos e tomando uma dose fatal de barbitúricos. Foi encontrada apenas dois dias depois, por seu amigo pessoal e umas das únicas pessoas a quem conseguia algum apoio emocional, Marvin Israel.
Um ano após seu suicídio, em 1972, Diane se tornou a primeira fotógrafa americana a ter seu trabalho exibido na Bienal de Veneza. Em 2006, Nicole Kidman estrelou o fime A Pele, com uma versão fictícia da história de sua vida.
Algumas de suas fotos mais conhecidas:
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